De eigenlijke geschiedenis van de stad Sint-Niklaas begint pas in 1217.
Vanwege de betere ligging aan de Durme was in de Romeinse tijd het nabij gelegen Waasmunster het regionale centrum. Begin 13e eeuw wordt op advies van de pastoor van Waasmunster een parochie gesticht en een bijhorende kerk gebouwd met Nicolaas van Myra als patroonheilige. In 1219 schenkt gravin Johanna van Constantinopel 6 bunders (1 bunder is iets groter dan 1 hectare) aan de nieuwe zelfstandige parochie Sancti Nicolae in Bosco. Tot medio 16e eeuw is de parochie kerkrechtelijk afhankelijk van het Bisdom Doornik. Staatsrechtelijk behoorde het gebied tot het graafschap Vlaanderen. In 1241 wordt Sint-Niklaas door de gravin in de”Keure van het land van Waas” tot administratief centrum van het Waasland gepromoveerd met een hoofdcollege van een Baljuw en zeven schepenen. In 1248 schenkt gravin Margareta II, gravin van Vlaanderen, 6 bunders ten westen van de kerk met als voorwaarde dat zij voor altijd onverdeeld en onbebouwd moeten blijven. Niettegenstaande twee inbreuken (de bouw van het stadhuis en de nieuwe kerk) is het nog steeds een ongewoon groot marktplein (3,2 ha).
Nooit ommuurd was de stad gemakkelijk te plunderen en te veroveren.
In 1513 schenkt keizer Maximiliaan I marktrechten, later werd de stad bezet door de calvinisten van de Gentse Republiek. Rond 1580, veroorzaken beeldenstormers veel schade.
In de 17e eeuw zorgden vlas en wol voor het economisch succes en krijgt het Waasland de bijnaam ‘de tuin van Vlaanderen’.
Drie kloostergemeenschappen : de oratorianen, de minderbroeders en de zwartzusters brachten de regio onderwijs, religie en medische zorgen.
In de 18e eeuw profiteerde Sint-Niklaas van de economische vooruitgang onder de Oostenrijkse voogdij. Door de intensieve ontwikkeling van de textielproductie werd Sint-Niklaas de voornaamste industriestad na Gent. Tijdens de Franse Revolutie bevorderde Napoleon Bonaparte haar tot stad, op grond van het aantal inwoners (circa 11.000). De stad kreeg een positieve kentering door de aansluiting op het spoorwegnet. In die periode werden het huidige neogotische stadhuis en de neo-byzantijnse Onze-Lieve-Vrouwekerk gebouwd.
Na de Eerste Wereldoorlog volgde een bloeiperiode, waarin meerdere bouwwerken in art deco werden opgetrokken. Een florerende breisector kenmerkt dan de nijverheid.
Bij het begin van de Tweede Wereldoorlog werd de stad door de Duitsers gebombardeerd. In 1944 werd de stad bevrijd. Door een grote crisis is de textielindustrie haast volledig verdwenen in de tweede helft van de 20e eeuw.
In 1977 worden Belsele, Nieuwkerken-Waas en Sinaai bij de stad gevoegd. De stad telt zo ongeveer 78.000 inwoners. Het historisch stadscentrum is geëvolueerd naar een winkel- en dienstencentrum. Door de opening van een koopcentrum net buiten de stad kreeg de middenstand echter harde klappen te verduren met een jarenlange nasleep van leegstand. De stad beoogt een heropleving van het centrum door de heraanleg van de Stationsstraat als voetgangerszone.
In Sint-Niklaas kan men meerdere musea bezoeken, waaronder het Mercatormuseum en zijn er een aantal art-deco gebouwen te bewonderen. Verder kan men genieten van de lokale bieren, Den Ouden Advokaat, de chocoladeproducten van Guylian en het Reynaertgebak.